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Indikationen & Limitationen - Parenterale Schmerztherapie im niedergelassenen Bereich

Viele Patienten und Patientinnen konsultieren niedergelassene Ärzte wegen diverser Schmerzzustände – dabei spielen Symptome im Bereich des Bewegungsapparates sowie Kopfschmerzen die größte Rolle.

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Patientinnen und Patienten mit Tumorschmerzen und neuralgiformen Schmerzen (wie z.B. Post-Zoster-Schmerzen) sind zwar seltener, suchen aber auch Hilfe bei so manchem Allgemeinmediziner. Nun gibt es mehrere Möglichkeiten der Behandlung von Schmerzzuständen, die unterschiedlich erfolgreich sind. Neben physikalischen, psychotherapeutischen und komplementärmedizinischen Methoden finden auch pharmakologische Interventionen als Therapieansätze Anwendung. Verschreibung und Verabreichung von Schmerzmedikamenten ist eine häufig gelebte und wirksame – allerdings auch nebenwirkungsreiche – medizinische Praxis. Die folgende Übersicht widmet sich der parenteralen pharmakologischen Schmerztherapie, ihren Indikationen sowie Komplikationen.

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Therapieansatz Schmerzinfusion

Gerne werden im niedergelassenen Bereich pharmakologische Interventionen in Form von sogenannten Schmerzinfusionen verabreicht. Die dafür verwendeten Medikamente umfassen vor allem die Stoffgruppe der nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR),  COX-1-, COX-2-Hemmer, Opioide, partielle Opioid-Antagonisten, NMDA-Rezeptor-Antagonisten und diverse Zusatz- und Hilfspharmaka wie Vitamine (Vitamin B-Komplex, Vitamin C), Elektrolyte, Steroide und Muskelrelaxantien. Die Verabreichung von parenteralen Medikamenten in Form von Infusionen bedeutet aber einen gewissen Aufwand und birgt im Gegensatz zu anderen Schmerzinterventionen das Risiko von Nebenwirkungen und potentiellen Komplikationen. Es ist daher unumgänglich, vor einer parenteralen Intervention eine schmerz- und pharmakospezifische Anamnese durchzuführen. Zumindest folgende Fragen sollten beantwortet werden:


Um welche Art von Schmerzen handelt es sich?

  • akute
  • chronische
  • viszerale
  • neuralgiforme
  • muskuloskelettale
  • Schmerzen mit entzündlicher Komponente

Welches Risikoprofil bringt die Patientin bzw. der Patient mit?

Dabei sollte der Untersuchende seinen Fokus auf Alter, Geschlecht, Co-Medikation und Begleiterkrankungen legen. Kardiovaskuläre Erkrankungen wie koronare Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz sowie Nierenfunktion und Leberfunktion müssen unbedingt in der Anamnese Berücksichtigung finden.

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WHO-Stufenschema zur (Tumor)Schmerztherapie

 

Als Leitlinie zur Schmerzbehandlung ist das drei- bzw. vierstufige Schema der WHO hilfreich (siehe Grafik 1), das zwar keine genaue Anweisung hinsichtlich der Verabreichungsform der Medikation gibt, jedoch klar die Stoffgruppen umschreibt, die Verwendung finden sollen.

 

Grafik Parenterale Schmerztherapie Grafik 1:

Das WHO-Stufenschema zur (Tumor)Schmerztherapie ist grundsätzlich bei jeglicher Art von Schmerzen anwendbar.

  

Das Prinzip einer Schmerzbehandlung nach diesem Schema ist nicht nur ein Eskalationsmodell (bis hin zur Kombination verschiedener Stoffgruppen), sondern hat auch als Basis eine gewisse Multimodalität. Daraus folgt, dass unterstützende Maßnahmen und Co-Medikation in allen Stufen fixer Bestandteil der Therapie sein sollten. Unterstützende Maßnahmen können beispielsweise physikalische oder psychotherapeutische Behandlungen sein.

Im Austria Codex gelistete intravenöse Schmerzmedikamente sind Paracetamol, Ketoprofen, Parecoxib, Lornoxicam, Diclofenac, Metamizol sowie eine ganze Reihe von Opioiden. Zwei der am häufigsten intravenös verabreichten nicht-steroidalen Antirheumatika sind Paracetamol und Diclofenac. Diese beiden Medikamente haben im niedergelassenen Bereich einen hohen Bekanntheits- und Beliebtheitsgrad. 

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Eigenschaften und Risiken gängiger intravenöser Analgetika

 

Im Folgenden sollen die charakteristische Eigenschaften und Risiken der gängigen intravenösen Analgetika dargestellt werden.

 

Paracetamol (Acetaminophen)

Paracetamol (siehe Abb. 1) gehört zur Gruppe der nicht-sauren antipyretischen Analgetika. Die schmerzhemmende Wirkung beruht auf einer Inhibition der Freisetzung von Prostaglandin E2 auf spinaler Ebene und zentraler antinozizeptiver Wirkung. Darüber hinaus wird auch die Guanylatzyklase gehemmt(1). Im Vergleich zu Medikamenten aus der Gruppe der Cyclooxygenase-Hemmer ist der analgetische Effekt geringer(2). Bei gleichzeitiger Verabreichung von 5-Hydroxytryptamin 3-Antagonisten wie Ondansetron kann die Wirksamkeit von Paracetamol deutlich herabgesetzt oder auch aufgehoben werden. In der Kombination mit anderen Nicht-Opioid-Analgetika verstärkt sich die schmerzlindernde Wirkung der Einzelkomponenten. In der Schwangerschaft und bei Kindern ist die Schmerztherapie mit Paracetamol wegen der geringen Nebenwirkungshäufigkeit weit verbreitet.

 

Paracetamol und Hepatotoxizität


Als wichtigste Komplikation von Paracetamol muss auf die Hepatotoxizität hingewiesen werden. Obwohl Paracetamol bereits seit den 1950-er Jahren in klinischem Gebrauch ist, wurde die Hepatotoxizität erst 1980 beschrieben. Für mehr als 50 Prozent aller medikamenteninduzierten Leberversagen wird in den USA Paracetamol verantwortlich gemacht(3). Einer der Metaboliten ist das toxische N-Acetyl-P-Benzochinonimin, das durch Glutathion neutralisiert wird. Ist die Reserve an Glutathion erschöpft, besteht die potenzielle Gefahr von Leberzellnekrosen, die zum Tod führen können. Besonders ältere Patientinnen und Patienten sind hier gefährdet – daher sollte eine Therapie mit Paracetamol unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und nur zeitlich begrenzt angewendet werden. Obwohl Tagedosierungen bis 4000 mg gemeinhin als sicher gelten, gibt es Fallberichte, die ein akutes Leberversagen bereits unter dieser Dosis beschreiben. Die Mechanismen hierfür sind noch nicht ausreichend bekannt und  finden sich möglicherweise auf zellulär molekularer Ebene(3). Das Cytochrom-P450-System spielt dabei ein wichtige Rolle, zumal der toxische Metabolit N-Acetyl-P-Benzochinonimin (NAPQI) hauptsächlich über CYP2E1-Einfluss entsteht und einerseits Polymorphismen der Leberenzyme möglich sind, andererseits unter Alkoholeinfluss die Aktivität des CYP2E1 deutlich steigt. 

Strukturformel Paracetamol Abb. 1: Strukturformel von Paracetamol (3)

 

Diclofenac

 

Aus der Gruppe der Cyclooxygenase-Hemmer wird in Österreich Diclofenac sicher am häufigsten angewendet (siehe Abb. 2), das seit den 1960-er Jahren im Handel ist. Grundsätzlich gibt es bei Cyclooxygenase-Hemmern für die meisten Präparate eine mehr oder weniger ausgeprägte Selektivität auf eine der beiden Cyclooxygenase-Typen COX-1 oder COX-2. Als intravenöse Applikation gibt es einerseits Ampullen mit der Reinsubstanz und andererseits Kombinationspräparate mit Co-Analgetika wie Orphenadrin-Citrat. Die Meinung, dass die COX 2-Selektivität in Verbindung mit einem eindeutig erhöhten kardiovaskulären Risiko zu bringen wäre, konnte nach dem Einzug von Rofecoxib (Vioxx®) nicht bestätigt werden(4).

 

Diclofenac wirkt fiebersenkend, entzündungs- und schmerzhemmend. Besonders postoperativ ist die Wirksamkeit in der Akutphase gut und im Vergleich zu Paracetamol erhöht. Nebenwirkungen wie Nierenfunktionseinschränkungen ab einer Tagesdosis von 150 mg sowie gastrointestinale Nebenwirkungen sind bekannt und werden in der Anwendung von vielen Ärzten gewürdigt. Die Ansicht, dass gastrointestinale Komplikationen sich hauptsächlich im Magen- und Duodenalbereich abspielen, kann nicht unterstützt werden.

 

Viele Komplikationen im intestinalen Bereich laufen im Dünndarm ab und sind nicht unbedingt Folge einer oralen Applikation, sondern vielmehr als Folge einer Sekretion von potenziell toxischen Metaboliten in den Darm zu sehen. Etwa ein Drittel aller NSAR-bedingten gastrointestinalen Komplikationen betrifft den Dünndarm.(5)

 

Seit Juni 2013 gibt es eine Sicherheitswarnung der Europäischen Arzneimittelkommission, die Diclofenac bezüglich der kardiovaskulären Komplikationen mit den COX-2-selektiven Medikamenten gleichsetzt. Eine entsprechende Warnung wurde etwa zeitgleich von der AGES herausgegeben(6).

 

Zur sicheren Verwendung von Diclofenac gilt zu beachten:

  • Die Tagesdosis von 150 mg soll nicht überschritten werden
  • Eine enge zeitliche Begrenzung der Therapie ist anzustreben
  • Diclofenac ist kontraindiziert bei:

    1. Herzinsuffizienz NYHA II-IV
    2. Ischämischer Herzerkrankung
    3. Peripherer Arterienerkrankung
    4. Zerebrovaskulären Erkrankungen

  • Die Behandlung mit Diclofenac sollte bei Patienten mit signifikanten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Abwägung begonnen werden(7).


Strukturformel Diclofenac Abb. 2: Strukturformel von Diclofenac

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Infusionstherapie ist immer Pharmakotherapie 

Auch sogenannte „leere Infusionslösungen“ müssen als Therapieform mit Wirkung und potenziellen Nebenwirkungen gesehen werden. Es gilt zu bedenken, dass besonders ältere Patientinnen und Patienten durch die intravenöse Flüssigkeitsbelastung kardial extrem gefordert werden können. Deshalb sollte unbedingt auf die Menge Bedacht genommen werden(8). Insbesondere Frauen mit geringem Body Mass Index und schlechter kardialer Ausgangssituation sind gefährdet(9). Intravenös verabreichte Flüssigkeit breitet sich nicht nur intravasal, sondern auch ins Interstitium und den Intrazellulärraum aus. Diese Ausbreitung hängt mit mehreren Faktoren zusammen: 

 

  • Mit der Integrität der Kapillarmembran
  • Mit der Zusammensetzung der verabreichten Flüssigkeit
  • Mit der Infusionsgeschwindigkeit (10)

 

Junge und gesunde Patientinnen und Patienten können eine kurzfristige Volumsbelastung von 500 ml Infusionslösung völlig problemlos tolerieren. Vorsicht geboten ist bei allen Patientinnen und Patienten, die eine eingeschränkte Pumpleistung haben. Insbesondere diastolische Funktionsstörungen können bei Volumsbelastung schwere kardiale Komplikationen nach sich ziehen.

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Schlussfolgerung

Die Indikation zur intravenösen Verabreichung von Analgetika in Infusionsform soll gezielt und mit Bedacht gestellt werden. Indikationen und Kontraindikationen für eine Infusionstherapie müssen im Hinblick auf möglichen Schaden für die Patienten und Patientinnen unbedingt berücksichtigt werden. 

 

Prim. PD Dr. Gerhard Fritsch

UKH Lorenz Böhler, Wien


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Literatur

1) Likar R. Schmerztherapie. 2015.

2) Macario A, Royal MA. A literature review of randomized clinical trials of intravenous acetaminophen (paracetamol) for acute postoperative pain. Pain Pract. 2011;11(3):290-6.

3) Yoon E, Babar A, Choudhary M, Kutner M, Pyrsopoulos N. Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update. J Clin Transl Hepatol. 2016;4(2):131-42.

4) Gunter BR, Butler KA, Wallace RL, Smith SM, Harirforoosh S. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced cardiovascular adverse events: a meta-analysis. J Clin Pharm Ther. 2017;42(1):27-38.

5) Boelsterli UA, Redinbo MR, Saitta KS. Multiple NSAID-induced hits injure the small intestine: underlying mechanisms and novel strategies. Toxicol Sci. 2013;131(2):654-67.

6) http://www.basg.gv.at/news-center/news/news-detail/article/aktualisierung-diclofenac-diverse-praeparate-887/

7) OEGARI. Statement der ÖGARI zu den aktuellen Sicherheitshinweisen zum systemischen Einsatz von Diclofenac:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (AGES, 29.10.2013) und der European Medicines Agency (EMA; Meldungen der PRAC und CMDh, 13. bzw. 28.06.2013) 2013 [Available from: http://www.oegari.at]

8) Hahn RG, Lyons G. The half-life of infusion fluids: An educational review. Eur J Anaesthesiol. 2016;33(7):475-82.

9) Hahn RG. The elimination half-life of crystalloid fluid is shorter in female than in male volunteers: a retrospective population kinetic analysis. Biol Sex Differ. 2016;7:54.

10) Hahn RG, Drobin D, Zdolsek J. Distribution of crystalloid fluid changes with the rate of infusion: a population-based study. Acta Anaesthesiol Scand. 2016;60(5):569-78.