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Unerwartete Nebenwirkungen einer neuen Therapieoption

Durch zunehmendes Zell- und molekularbiologisches Wissen haben sich in wenigen Jahren bei vielen Krankheitsentitäten neue Therapieoptionen ergeben.

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So waren monoklonale Antikörper wie Trastuzumab (Herceptin®) und Bevacizumab (Avastin®) in der Onkologie, oder Infliximab (Remicade®) bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und später in der Rheumatologie, bahnbrechende Innovationen. In der medikamentösen onkologischen Therapie war die Entwicklung von kleinmolekularen Signaltransduktionsinhibitoren wie der Tyrosinkinasehemmer Imatinib (Glivec®) in der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) ein Meilenstein in Richtung eines zuvor unerreichbaren Behandlungserfolges. So konnten viele bedrohliche Tumorerkrankungen in zumindest „chronische Erkrankungen“ gewandelt werden.

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Neue Toxizitätsmuster

Gleichzeitig hat sich damit auch das Bild der Nebenwirkungen derartiger Therapien gegenüber den bekannten Toxizitäten einer zytostatischen Therapie komplett verändert. Vor allem bei der Anwendung von „targeted drugs“ wird eine Reihe neuer und zum Teil schwerer Toxizitätsmuster beobachtet. Dabei ist oft bei gleichzeitigem Konsum bestimmter Nahrungsmittel (z.B. Brokkoli/Rosenkohl, Johanniskraut, Grapefruit, Tabak) oder bei der Co-Medikation und signifikanten Komorbiditäten Vorsicht geboten. So kann z.B. eine Co-Medikation mit einem PPI die Bioverfügbarkeit der Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib (Tarceva®), Pazopanib (Votrient®) und Dasatinib (Sprycel®) deutlich verringern und damit die Wirksamkeit der Präparate infrage stellen.(1)

Eine Analyse des Hauptverbandes der österreichischen Sozialversicherungen zeigte aber, dass im Zeitraum 12/14 bis 11/15 29 Prozent der Patienten und Patientinnen, die Tarceva®, 21 Prozent, die Sprycel® und sogar 36 Prozent, die Votrient® einnahmen, auch ein PPI erhielten (mögliche Dunkelziffer durch OTC-PPI höher).

Durch die zunehmende Konzentration der Tumortherapie in hochspezialisierten onkologischen Zentren sind viele dieser Nebenwirkungen und deren Management bei den Hausärzten und niedergelassenen Fachärzten wenig bekannt.

Eine neue Dimension – sowohl des Wirkmechanismus, aber auch der möglichen Nebenwirkungen – hat sich nun durch die Entwicklung und Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab (Yervoy®) als CTLA-4-Antikörper und  Nivolumab (Opdivo®) sowie Pembrolizumab (Keytruda®) als PD-1-Antikörper ergeben, vor allem dann, wenn diese (wie z.B. in der Melanomtherapie) auch kombiniert verabreicht werden. Neuere Antikörper wie Atezolizumab, Durvalumab und Tremelimumab werden in Studien erprobt.

Auch wenn diese Substanzen ausschließlich intravenös in onkologischen Zentren verabreicht und die betroffenen Patienten und Patientinnen hervorragend von den Spezialisten begleitet werden, wird es doch vorkommen, dass Hausärzte und -ärztinnen nicht nur in Notfällen kontaktiert werden, sodass das Wissen um mögliche Nebenwirkungen und deren Management breit bekannt sein muss. 

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Checkpoint-Inhibitoren

Krebs entsteht z.B. durch die Mutation von Genen. Die maligne Transformation von Zellen beruht letztendlich auf der Umwandlung von Protoonkogenen in entsprechende Onkogene und/oder auf dem Funktionsverlust von Tumorsuppressorgenen. Die Produkte (Proteine) der veränderten Gene sind an der Steuerung des Zellwachstums und des programmierten Zelltods (Apoptose) beteiligt. Beim Proteinabbau entstehen wieder Polypeptide, von denen einige als neue tumorassoziierte Antigene vom Immunsystem, insbesondere den T-Lymphozyten, spezifisch erkannt werden. T-Zellen sind also die entscheidenden Mediatoren für Tumorabstoßungsreaktionen und protektive Immunantworten.

Tumore besitzen aber auch Resistenzmechanismen, um Immunangriffe zu unterdrücken oder ihnen auszuweichen. Von Bedeutung ist hier besonders die Mikroumgebung des Tumors, jene Zone, in der die Wechselwirkung des Tumors mit dem Immunsystem stattfindet. Hier versuchen tumorspezifische T-Zellen einzudringen, um ihre antitumoralen Mechanismen (z.B. Zytotoxizität, Zytostase, Freisetzung von Zytokinen und Chemokinen) auszuüben. Demgegenüber stehen tumorinduzierte Abwehrmechanismen wie Immunsuppression, Immune Escape oder Immuntoleranz. Von besonderer Bedeutung sind hier nun die Hochregulation von immunen Checkpoint-Molekülen, wie PD-1 auf T-Zellen und seinem Liganden PD-L1 auf Tumorzellen. Attackieren tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) in einem Tumorgewebe die Tumorzellen, so kann der Tumor dem Angriff entkommen, indem er bestimmte Rezeptorliganden exprimiert (z.B. CD80, CD86) oder sekretiert (PD-L1 und PD-L2). Diese interagieren nun mit den Checkpointrezeptoren CTLA-1 bzw. PD-1 auf der Oberfläche der CTL, was zu einem STOPP-Signal führt. Dieser als Checkpoint bezeichnete Mechanismus schützt normalerweise den Organismus vor Autoimmunität, wird aber im Falle eines Malignoms vom Tumor benützt, um einem Angriff des Immunsystems zu entkommen.(2)

Die Bindung zwischen dem Rezeptor PD-1 auf regulatorischen T-Zellen und seinem Liganden auf Tumorzellen verhindert den programmierten Zelltod dieser Kontroll-T-Zellen – somit kann durch den Einsatz der genannten Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab bei gewissen Patienten und Patientinnen mit malignem Melanom, NSCLC, Hodgkin-Lymphom oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom das Überleben um viele Monate verbessert werden.

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Checkpoint-Inhibitoren Nebenwirkungen

Insgesamt scheint die Nebenwirkungsrate v.a. Grad 3/4 in der Behandlung des NSCLC für den PD-1 Antikörper Nivolumab mit 7 Prozent gegenüber 55 Prozent der Patienten im Docetaxel-Arm relativ gering.(3) Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Ipilimumab zählen Fatigue, Diarrhö, Pruritus, Hautausschlag und Colitis. Häufigste Nebenwirkungen der Anti-PD-1-Antikörper sind Fatigue, Hautauschlag, Pruritus, Husten, Diarrhö, Appetitlosigkeit, Obstipation und Gelenksschmerzen.(4)

Da der Wirkungsmechanismus dieser Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf einer massiven Beeinflussung des Immunsystems beruht, können übermäßige Immunantworten – sogenannte „immune-related adverse effects“ (irAE) – auftreten, von denen einige im individuellen Fall sogar lebensbedrohlich sein können. So wurden zwei Fälle einer fulminanten Myokarditis mit Myositis, Rhabdomyolyse und progressiver, therapierefraktärer, kardialer elektrischer Instabilität berichtet. Histologisch fanden sich massive Infiltrationen mit Makrophagen und klonalen T-Zellen, die ident mit den im Tumor gefundenen Zellen waren.(5)

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Immunassoziierte Nebenwirkungen

Zu den Hautnebenwirkungen zählen makulopapulöse Exantheme bis hin zur toxischen epidermalen Nekrolyse und Vitiligo. Im Gastrointestinaltrakt ist mit schweren Colitis (in Einzelfällen mit Perforation) und Hepatitiden zu rechnen. Weitere immunvermittelte Reaktionen können in Form von Nephritis, Pneumonitis und interstitiellen Lungenerkrankungen, Pankreatitis, Arthritis, Uveitis, Nervus opticus Neuritis, Neuropathien und demyelinisierenden Erkrankungen, Myasthenia gravis sowie Guillain-Barré-Syndrom auftreten. Unerwartete, aber nun bereits bekannte schwerwiegende und anhaltende Immunreaktionen betreffen das endokrinologische System. So sind neben Schilddrüsenfunktionsstörungen das Auftreten eines akut insulinbedürftigen Diabetes mellitus mit Ketoazidose, eine Hypophysitis im Sinne einer akuten Hypophyseninsuffizienz, wie auch akute Nebenniereninsuffizienz bei Adrenalitis unbedingt zu beachten.  Dabei ist zu bedenken, dass diese Ereignisse auch Monate über die letzte Gabe eines Checkpoint-Inhibitors hinaus auftreten können.

Symptome wie vermehrter Durst, vermehrtes Hungergefühl, häufiges Wasserlassen, Reizbarkeit und Erschöpfung (Diabetes mellitus), Schwindelgefühl, Reizbarkeit, Ohnmacht, niedriger Blutdruck, Dunkelfärbung der Haut und Verlangen nach salzigen Nahrungsmitteln (NNR-Insuffizienz), Kribbeln in den Fingern und Zehen, Erschöpfung sowie Schwierigkeiten beim Gehen (Guillain-Barré-Syndrom), Schwäche in der Arm- und Beinmuskulatur, Doppelbilder sowie Schwierigkeiten beim Sprechen und Kauen (Myasthenia gravis),  Nackenstarre, Kopfschmerz, Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Anfall, Reizbarkeit und Lichtempfindlichkeit der Augen (Meningoencephalitis) sind dann nicht als Nebenwirkungen im Sinne unspezifischer Symptome, sondern als Ausdruck einer immunvermittelten Organfunktionsstörung zu interpretieren und erfordern eine rasche Diagnose, zielgerichtete Therapie bzw. rasche Substitution der fehlenden Hormone.

Letztendlich kann die übermäßige systemische Immunaktivierung auch zu einem Multiorganversagen mit den Symptomen eines sehr niedrigen Blutdrucks, der nicht auf die Standardbehandlung (wie z.B. intravenöse Flüssigkeiten) anspricht, hohem Fieber, Verwirrung, Schwächegefühl, Husten und schwerer Kurzatmigkeit, die eine Sauerstofftherapie und/oder Beatmung (Intubation) erfordert, führen.

Wie bereits erwähnt, werden die betroffenen Patienten und Patientinnen heute umfassend und in der Regel rund um die Uhr von onkologischen Zentren, die mit den Symptomen und dem Management der zu erwartenden Nebenwirkungen vertraut sind, betreut. Nichtsdestotrotz müssen aber auch Ärzte und Ärztinnen für Allgemeinmedizin im Sinne ihrer hausärztlichen Betreuung und im Notdienst über diese bisher wenig zu erwartenden potentiellen Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie vertraut sein.

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Zusammenfassung

Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1-Antikörper sind neue und wirksame Therapieoptionen mit einem im Vergleich zur herkömmlichen Chemotherapie eher günstigem Sicherheitsprofil. Entsprechend dem Wirkmechanismus können diese Substanzen zu einer unerwünschten Aktivierung des Immunsystems im Sinne einer Autoimmunität führen. Entscheidend für die rechtzeitige und adäquate Therapie von immunassoziierten Nebenwirkungen ist es, bei sämtlichen Symptomen und Beschwerden eines Patienten unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie an eine potenzielle autoimmune Nebenwirkung zu denken. Eine rasche zielgerichtete Behandlung und häufig auch unmittelbare Krankenhausaufnahme ist dann erforderlich.


Dr. Bernhard Graf

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Literatur:

1) Roelof W F van Leeuwen, Teun van Gelder, Ron H J Mathijssen, Frank G A Jansman: Drug–drug interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol 2014; 15: e315–26

2) V. Schirrmacher: Chemotherapie und oder Immuntherapie? Anmerkungen zu Effizienz und Effektivität der Krebsbehandlung. Wiener klinisches Magazin 3/2016

3) J. Brahmer: NEJM 2015; 373

4) E. Richtig: Management der Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren. Spectrum Onkologie. 3/2016

5)Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade: N Engl J Med 2016; 375:1749-1755