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FDA-Warnung: Zur Anwendung von Fluorchinolonen

Im Juli 2016 hat die amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) Warnhinweise für systemisch (oral oder per Injektion) verabreichte Fluorchinolone aktualisiert, da diese zu schwerwiegenden Nebenwirkungen mit potenziell bleibenden Schäden führen können.

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Die FDA appelliert eindringlich an Patienten und Patientinnen sowie Gesundheitspersonal, Nebenwirkungen unmittelbar den zuständigen Stellen zu melden. Zudem ordnete sie an, die Arzneimittel-Beipackzettel mit entsprechenden Warnhinweisen („black box warning“) zu aktualisieren.

Nach Empfehlung der FDA sollen Ärzte und Ärztinnen Fluorchinolone bei Patienten und Patientinnen mit akuter bakterieller Sinusitis, akuter bakterieller Exazerbation einer chronischen Bronchitis oder unkomplizierten Harnwegsinfektionen nur dann verschreiben, wenn keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, da in diesen Indikationen das Risiko schwerer Nebenwirkungen den Nutzen von Fluorchinolonen übersteigt. Fluorchinolone sind demnach bei banalen Infektionen nur als Reservetherapeutika vertretbar. (1) 

Zu dieser Empfehlung kommt die FDA nach einer Prüfung von placebokontrollierten Studien bei den genannten Indikationen. Diese haben bestätigt, dass es unter der Therapie mit den Wirkstoffen zu schwerwiegenden und möglicherweise dauerhaften Nebenwirkungen am Bewegungsapparat sowie am peripheren und zentralen Nervensystem kommen kann. Hierzu zählen Sehnenentzündung und -ruptur, periphere Neuropathie, Psychose, Depression, Halluzinationen, Suizidgedanken und Verwirrtheit. Weitere potentielle Nebenwirkungen sind u.a. die Exazerbation einer Myasthenia gravis, QT-Verlängerung (v.a. in Kombination mit anderen QT-verlängernden Substanzen wie Amiodaron, Sotalol, Clarithromycin, Erythromycin, etc.), anaphylaktische Reaktionen, Störungen des Blutzuckerspiegels sowie Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö. Es ist auch möglich, dass mehrere Nebenwirkungen gleichzeitig bei einem Patienten auftreten.

Mit unerwünschten Wirkungen ist bei 4-10 Prozent der Behandelten zu rechnen. Hauptsächlich beschreiben betroffene Patienten und Patientinnen neben Übelkeit und Diarrhö dauerhafte Schmerzen, Kribbeln und Taubheitsgefühle in den Beinen, Sehnenentzündungen sowie Verwirrtheit und Halluzinationen. Diese können nach Angaben der FDA Stunden bis Wochen nach der Gabe von Fluorchinolonen auftreten und mitunter irreversibel bestehen bleiben. Auch nach nur kurzfristiger Einnahme kann die Festigkeit der Sehnen leiden.

Die Gefahr von unerwünschten Wirkungen nach dem Einsatz von Fluorchinolonen ist nicht neu. Bereits 2008 erkannte man das erhöhte Risiko von Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen. 2011 wies die FDA darauf hin, dass Fluorchinolone die Symptome bei Myasthenia gravis verschlechtern können. 2012 zeigte eine Fall-Kontroll-Studie aus Kanada, dass die Anwendung von Fluorchinolonen das Risiko einer Ablatio retinae erhöhe. Dieses Risiko konnte 2013 von einer dänischen Folge-Studie jedoch nicht verifiziert werden. Seit August 2013 wird auf das potenziell erhöhte Risiko irreversibler peripherer Neuropathien nach der Gabe von Fluorchinolonen hingewiesen.

In einer Übersicht geht der Toxikologe Ralf Stahlmann vom Institut für Klinische Pharmakologie der Charité in Berlin der Frage nach, wie alarmierend die neuesten epidemiologischen Daten sind und ob die Häufung von Netzhautablösungen oder Aortenveränderungen auch zufallsbedingt sein könnten.(2)   

Das erhöhte Risiko für Tendopathien und Sehnenrupturen wird dadurch erklärt, dass alle Chinolone Magnesium in Chelatkomplexen binden, sodass es zu einem temporären Mangel an diesem Mineralstoff kommt. In gut durchbluteten Geweben kann dieser offenbar rasch wieder ausgeglichen werden, nicht jedoch im nicht vaskularisierten Gewebe im Bereich der Sehnen. Dort führt der Magnesiummangel zu einer Störung der Integrin-Funktionen (Adhäsionsmoleküle). Ihre Funktion und die ihrer Rezeptoren sind von Kationen wie Magnesium abhängig. Für Einzelfallberichte über eine Assoziation mit Netzhautablösungen, Aorten-Aneurysma oder einer Aortendissektion konnte bisher kein Kausalzusammenhang bewiesen werden.

Fluorchinolone besitzen ein sehr breites Wirkspektrum, ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, exzellente Gewebepenetration und eine hohe Aktivität, sodass sie bei fast alle bakteriellen Infektionen eingesetzt werden können. Die früher auch als Gyrasehemmer bezeichneten Wirkstoffe binden in der Bakterienzelle an den Komplex des Enzyms Gyrase und DNA und unterbinden so das DNA-Supercoiling (Verdrillung) während deren Vermehrungszyklus. Neuere Fluorchinolone wirken zudem über Topoisomerasen. Die Bakterien sind deshalb nicht mehr in der Lage sich zu vermehren und die DNA-Strangbrüche haben wahrscheinlich eine direkt bakterizide Wirkung.

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FDA nennt Alternativen 

Im Fachjournal JAMA listet die FDA Antibiotika auf, die bei akuter Sinusitis, akuter Exazerbation einer chronischen Bronchitis oder unkomplizierter Harnwegsinfektion gegeben werden sollten.(3)    

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Akute Sinusitis

Die meisten akuten Sinusitiden bei Erwachsenen sind viraler Genese und können mit Kochsalzspülungen, Analgetika und nasalen Corticosteroiden behandelt werden. Im Falle einer bakteriellen Genese sind zumeist Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oder Moraxella catarrhalis verantwortlich. Diese sprechen auf eine Therapie mit Amoxicillin bzw. Amoxicillin/Clavulansäure an. Für erwachsene Patienten und Patientinnen mit Penicillin-Allergie wird Doxycyclin empfohlen, wobei hier steigende Resistenzraten insbesondere bei S. pneumoniae zu beobachten sind. Insofern kommen dann doch die Fluorchinolone Levofloxacin und Moxifloxacin bei Penicillin-Allergikern infrage. Eine Monotherapie mit einem Makrolid oder Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) ist dagegen aufgrund steigender Resistenzen bei Pneumokokken nicht empfehlenswert.

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Akute Bronchitis

Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis sind ebenfalls zumeist viraler Genese. Im Falle einer bakteriellen Ursache sind auch die Erreger der akuten Sinusitis verantwortlich, sodass die oben genannten Strategien zu empfehlen sind. Bei Patienten und Patientinnen mit schwerer COPD kommt als Erreger zusätzlich Pseudomonas aeruginosa in Betracht. Dann sollte eine intravenöse Therapie mit z.B. Cefepim oder Piperacillin/Tazobactam erwogen werden.

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Unkomplizierte Harnwegsinfekte

Hauptverursacher unkomplizierter Harnwegsinfekte ist Escherichia coli. Für die übrigen Fälle werden Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp. oder andere Enterobakterien verantwortlich gemacht. Bei nicht schwangeren Frauen ist Cotrimoxazol laut FDA das Mittel der Wahl, allerdings nur, solange die lokale Resistenzrate gegen diese Wirkstoffkombi unter 20 Prozent liegt. Nitrofurantoin und eine Einzeldosis Fosfomycin (Monuril®) sind Alternativen der ersten Wahl. Als Zweitlinie werden Amoxicillin/Clavulansäure, Cefpodoxim oder Ceftibuten genannt. In der Schwangerschaft kommen Nitrofurantoin (nicht jedoch im dritten Trimenon), Amoxicillin oder Cephalosporine infrage. In Salzburg wird aufgrund der Resistenzlage für diese Indikation als 1. Wahl (auch in der Schwangerschaft) Pivmecillinam (Selexid®) in der Dosierung von 2 x 400 mg über 3 Tage empfohlen.

Die aktuelle Warnung der FDA bezieht sich auf die in denen USA aktuell angewendeten systemischen Fluorchinolone Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Gemifloxacin, Levofloxacin und Ofloxacin.

In Österreich sind aktuell folgende Fluorchinolone im Handel: Ofloxacin (Generika), Ciprofloxacin (Ciproxin®, Generika), Norfloxacin (Floxacin®), Levofloxacin (Tavanic®, Generika), Moxifloxacin (Avelox®, Generika) und Prulifloxacin (Unidrox®).

Insgesamt wurden 2015 in Salzburg auf Kosten der SGKK 194.809 Antibiotika-Verordnungen im Wert von 2,4 Millionen Euro ausgestellt. Führend dabei ist die Gruppe der Betalactam-Antibiotika/Penicilline (J01C) mit 76.310 Verordnungen, danach folgen Makrolide (J01F) mit 52.297 Verordnungen und Chinolone mit 22.696 Verordnungen.

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Zusammenfassung

Fluorchinolone sind potente Antibiotika mit potenziell anhaltenden Nebenwirkungen. Wie bei jeder Therapieentscheidung sind auch für Antibiotika die richtige Indikationsstellung, Präparateauswahl und Beachtung von Kontraindikationen wesentliche Aspekte der ärztlichen Kunst. Sollte es trotz richtiger Indikation zu einer relevanten Nebenwirkung kommen, liegt dies in der Natur unserer Wissenschaft. Um das Wissen um potenzielle Nebenwirkungen zu verbessern und das Risiko für künftige Patienten und Patientinnen laufend zu vermindern, sind Mitteilungen an die Gesundheitsbehörden (Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen/www.basg.gv.at) im Sinne der Pharmakovigilanz von eminenter Bedeutung.


Dr. Bernhard Graf

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Literatur

1)  www.fda.gov/drugs/drugsafety/informationbydrugclass/ucm500325.htm)
2)  www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-49-2015/toxische-wirkungen-der-fluorchinolone
3)  www.JAMA. 2016;316(13):1404-1405. doi:10.1001/jama.2016.8383 bzw. www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=65470

FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together. Available at: www.fda.gov. Accessed May 26, 2016.

AM Harris et al. Appropriate antibiotic use for acute respiratory tract infection in adults: advice for high-value care from the American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention. Ann Intern Med 2016; 164:425.

AW Chow et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis 2012; 54:e72.

RM Rosenfeld et al. Clinical practice guideline (update): adult sinusitis executive summary. Otolaryngol Head Neck Surg 2015; 152:598.

Drugs for bacterial infections. Treat Guidel Med Lett 2013; 11:65.

K Gupta et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011; 52:e103.

Drugs for urinary tract infections. Med Let Drugs Ther 2012; 54:57.

TM Hooton. Clinical practice. Uncomplicated urinary tract infection. N Engl J Med 2012; 366:1028.