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Neue Cholesterinsenker

PCSK9 Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab – Panacea für Herzkreislauferkrankungen oder Reservemittel?

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Cholesterinsenker erhöhen die Expression von LDL-Rezeptoren

Hohe LDL-Cholesterinwerte stellen einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Bisher beruhte die Therapie auf der Hemmung des Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese, der Hydroxymethylglutaryl-(HMG-)CoA-Reduktase. Dafür stehen eine Reihe von unterschiedlichen Statinen zur Verfügung (Rangordnung der Potenz: Fluvastatin < Pravastatin, Lovastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin). Für Statine existieren auch harte Endpunktdaten, d.h., bei bestehendem kardiovaskulärem Risiko senkt die Therapie auch die kardiovaskulären Ereignisse. Daneben gibt es noch Ezetimib, das den intestinalen Cholesterintransporter (NPCL1 = Niemann-Pick-C1-like) an der apikalen Seite der Enterozyten hemmt, und Cholestyramin bzw. Colesevelam, die Gallensäuren im Darmlumen binden und damit den Cholesterinverbrauch in der Leber erhöhen. Indirekt führen alle diese Manipulationen dazu, dass die Leberzellen an Cholesterin verarmen. Dadurch wird die Genexpression aktiviert: Bei niedrigem zellulärem Cholesterin gelangt SREBP2 (sterol-response-element binding protein-2) in den Zellkern und bindet an die Promotoren einiger Zielgene: Es werden vermehrt die Gene für den LDL-Rezeptor, die HMG-CoA-Reduktase und u.a. auch PCSK9 abgelesen. Die vermehrte Expression von LDL-Rezeptoren senkt den LDL-Spiegel im Blut.

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PCSK9 – ein neuer Angriffspunkt

Anfang der 2000er Jahre wurde ein weiteres Molekül entdeckt, das sich als Angriffspunkt eignet: PCSK9 (proprotein convertase-subtilisin/kexin type 9-serin protease). Der Name bezieht sich auf die nächsten Verwandten: PCKS9 gelangt wie andere Proconvertasen, die Peptidhormone und Peptidneurotransmitter aus ihren Prä-/Pro-Formen spalten, in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums. PCSK9 spaltet aber nach jetzigem Kenntnisstand nur sich selbst; die Spaltung anderer Proteine ist auch unwahrscheinlich, weil die katalytisch aktive Stelle durch das Spaltprodukt blockiert bleibt. PCSK9 wird von Leberzellen kontinuierlich ins Blut abgegeben. Die einzige Funktion, die für PCSK9 bekannt ist, ist die Bindung und Regulation des LDL-Rezeptors. PCSK9 bindet an LDL-Rezeptoren (an einer anderen Stelle als LDL) und rekrutiert LDL-Rezeptor-assoziiertes Protein (LDL-RAP). Nach Internalisierung des LDL-Rezeptors kann dieser entweder an die Zelloberfläche zurückkehren (“recycling”) oder lysosomal abgebaut werden. PCSK9 liefert wahrscheinlich mit LDL-RAP ein Signal, das den LDL-Rezeptor in Richtung Abbau treibt. Daher nimmt die Zahl der LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche ab und das LDL-Cholesterin im Plasma steigt. Es ist daher auch verständlich, dass eine Hemmung von PCSK9 einen Synergismus mit anderen Cholesterinsenkern zeigen kann, weil diese alle dazu neigen, die Bildung von PCSK9 zu induzieren (über SREBP2, s. oben). Es muss betont werden, dass PCSK9 auch den Abbau anderer Rezeptoren aus der Familie der LDL-Rezeptoren beschleunigen kann (s. unten).

Mutationen in PCSK9 können zur Hypercholesterinämie führen, wenn sie die PCSK9-Wirkung verstärken (“gain-of-function mutation”). Es gibt auch den umgekehrten Fall, in dem Personen ein hypoaktives PCSK9 haben (“loss-of-function mutation“): Diese haben ein niedriges LDL-Cholesterin und sind vor kardiovaskulären Erkrankungen offenbar geschützt. Diese “loss-of-function mutations“ haben kein erhöhtes Krebsrisiko. Es gibt auch zwei gut untersuchte Individuen, denen PCSK vollständig fehlt; diese sind unauffällig.

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Studienlage für Alirocumab und Evolocumab

Tatsächlich gibt es mittlerweile zwei (humane) monoklonale Antikörper, nämlich Alirocumab (Praluent; IgG1) und Evolocumab (Repatha; IgG2), die für die Behandlung der Hypercholesterinämie zugelassen sind: Beide Antikörper sind in einem umfangreichen Studienprogramm getestet worden und können auf beeindruckende Senkungen des LDL-Cholesterins verweisen. Mittlerweile existiert eine Metaanalyse, die die Daten aus 17 Studien (= 8250 mit PCSK9-Inhibitoren behandelte Personen) gepoolt hat, um die Effektgröße über die Population zu vergleichen (1): Ausgehend von einem mittleren LDL-Cholesterin von 122 ± 36 mg/dL (bei einem Gesamtcholesterin von 199 ± 39 mg/dL und einem HDL von 51 ± 14 mg/dL), wurde das Cholesterin im Mittel um 71 mg/dL gesenkt, d.h., nach Therapie betrug das LDL-Cholesterin 51 ± 30 mg/dL. Es muss in diesem Kontext betont werden, dass in 12 Studien ≥ 88 Prozent der Patientinnen und Patienten eine Statinbasistherapie hatten.

Die meisten Studien liefen zwischen 12 und 24 Wochen, nur zwei Studien waren 52 und 48 Wochen lang. Daher war jede einzelne Studie per se nicht ausreichend, um den Effekt auf harte Endpunkte zu liefern, d.h., um zu zeigen, dass die kardiovaskulären Ereignisse bzw. Todesfälle abnahmen.

Wenn alle Daten in der Metaanalyse zusammengetragen werden, ergibt sich ein instruktiver Hinweis: In allen mit PCSK9-Hemmern behandelten Gruppen traten 17 Todesfälle bei insgesamt 7474 Patientinnen und Patienten auf; in den Placebo-/Kontrollgruppen waren es 20 von 3956, was einem relativen Risiko von 0,43 (95%iger Vertrauensbereich 0,22-0,93; P=0,01) entspricht. Für die kardiovaskuläre Mortalität sind die Verhältnisse 12/7415 (PCSK9-Inhibitoren) im Vergleich zu 12/3925 (für die Kontrollgruppe). Das relative Risiko (0,50; 95%iger Vertrauensbereich 0,22-1,13) wurde nicht in einer statistisch abgesicherten Weise beeinflusst (P=0,10). Das gilt auch für die kardiovaskulären Ereignisse (MACE, major cardiovascular events), obwohl diese naturgemäß häufiger waren als die Todesfälle (80/7415 in der Gruppe mit PCSK9-Inhibitoren, im Vergleich zu 67/3925 in der Kontrollgruppe; relatives Risiko 0,67; 95%iger Vertrauensbereich 0,43-1,04; P=0,07).

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Neurokognitive Einschränkungen als neue Nebenwirkung?

PCSK9-Inhibitoren sind insgesamt sehr gut verträglich. Überraschenderweise nahmen aber die berichteten neurokognitiven Ereignisse (Abnahme der Gedächtnisleistung, Verwirrung etc.) in der PCSK9-behandelten Gruppe zu: 46/6376 Patientinnen und Patienten in den PCSK9-behandelten Gruppen im Vergleich zu 9/3205 in den Kontrollgruppen. Das relative Risiko wurde also numerisch für diese mehr als verdoppelt 2,34 (95%iger Vertrauensbereich 1,11-4,93); der Effekt ist statistisch signifikant (P=0,02). Es lässt sich einwenden, dass diese Statistik nur auf seltenen Ereignissen beruht. Allerdings muss dem entgegengehalten werden, dass die Häufigkeit der berichteten neurokognitiven Ereignisse in derselben Größenordnung liegen wie die kardiovaskulären Ereignisse. Ebenso mögen diese neurokognitiven Ereignisse nichts bedeuten; sie können aber auch Vorboten deutlich eingeschränkter Hirnleistung sein, die sich bei Langzeittherapie einstellen kann. Mit anderen Worten: Man kann nicht ausschließen, dass die number-needed-to-treat und die number-needed-to-harm in derselben Größenordnung liegen.

Diese Bedenken sind nicht aus der Luft gegriffen: Die Familie der LDL-Rezeptoren ist in der Evolution lange (= 500 Millionen Jahre) vor der Entwicklung von Lipoproteinen aufgetreten. Diese Rezeptoren haben auch andere Funktionen, als Lipoproteine zu binden und zu internalisieren. Sie dienen insbesondere auch dazu, Signale zu regulieren, wie sie für die Entwicklung und Aufrechterhaltung der neuronalen Funktion notwendig sind. Dieses Modell liefert auch die Erklärung für die Beobachtung, weshalb Träger des Allels ApoE4 (Apolipoprotein-E4) im Mittel 10 Jahre früher eine Alzheimer-Demenz entwickeln als Träger von ApoE3.

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Fazit – restriktiver Umgang

In Ermangelung harter Endpunktstudien sollte man mit der Verschreibung von PCSK9-Inhibitoren sehr vorsichtig umgehen und sie nur für diese Patientinnen und Patienten reservieren, die ein sehr hohes Risiko für Myokardinfarkte oder ischämische Schlaganfälle haben und bei denen Statine nicht ausreichen: „In the meantime, given the potential safety issues and formidable costs of PCSK9 inhibitors, these drugs should be reserved for refractory FH (familial hypercholesterinaemia) patients, for whom no RCTs (randomized controled trials) of lipid-lowering agents to reduce CVD disease have been or will be done, and possibly for high CVD-risk statin-intolerant patients“. (2)

Eine umfassende Aufklärung der Patientin bzw. des Patienten über das Risiko der kognitiven Einschränkung ist aus heutiger Sicht in jedem Fall geboten.


Univ. Prof. Dr. Michael Freissmuth
Pharmakologisches Institut
Zentrum für Physiologie und Pharmakologie
Medizinische Universität Wien
michael.freissmuth@meduniwien.ac.at

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Literatur

(1) Lipinski MJ, Benedetto U2, Escarcega RO, Biondi-Zoccai G, Lhermusier T, Baker NC1, Torguson R, Brewer HB Jr, Waksman R (2016) The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 37:536-545.

(2) Santos RD (2016) Review: PCSK9 inhibitors reduce mortality but increase neurocognitive events in hypercholesterolemia. Ann Intern Med. 164: JC31.