DRUCKEN

Biosimilars

How similar is biosimilar?

Logo, Forum Med,

up

Biologika und Biosimilars: Begriffliche Definition

Die Wirksubstanzen von sogenannten Biologika sind meist (Glyko-)Proteine mit einer großen Molekülmasse. Diese können nicht chemisch synthetisiert werden, sondern werden biotechnologisch aus lebenden Organismen – beispielsweise Bakterien, Hefen oder Hamster-Ovarialzellen – gewonnen. (1) Da in Hefen und Säugetierzellen im Zuge der Protein-Biosynthese eine Glykosylierung in unterschiedlichem Ausmaß erfolgt, stellt ein Biologikum ein Gemisch aus mehreren Glykoproteinen dar, die zwar eine idente Aminosäurensequenz aufweisen, deren Zuckerreste in ihrer Qualität und Quantität allerdings variieren. Das heißt, dass auch zwischen verschiedenen Chargen eines Biologikums eine gewisse strukturelle Heterogenität vorliegt.(2,3) Des Weiteren können Veränderungen im Herstellungsprozess, wie zum Beispiel die Verwendung anderer Nährmedien oder Reinigungsschritte, das Glykosylierungsmuster beeinflussen. Solche Änderungen können auch nach der Zulassung erfolgen:

Anzahl der Änderungen im Herstellungsprozess des Biologikums seit dessen Zulassung

Abbildung 1: Anzahl der Änderungen im Herstellungsprozess des Biologikums seit dessen Zulassung. (4)





Als Biosimilars werden Nachfolgeprodukte von Biologika bezeichnet, die biotechnologisch hergestellt werden und somit ebenfalls Biologika sind. Ein Biosimilar muss dieselbe Aminosäurensequenz wie das Referenz-Biologikum (Originator) vorweisen und darf bezüglich des Glykosylierungsmusters nur soweit von diesem abweichen, dass weder die klinische Wirksamkeit noch die Sicherheit geschmälert werden. Im Rahmen der Zulassung muss der Antragsteller demnach nicht den therapeutischen Effekt per se, sondern die klinische Äquivalenz des Biosimilars nachweisen. Innerhalb der EU ist der Beleg der Vergleichbarkeit zweier Biologika seit Jahren streng reglementiert.(2,3)

up

Die Zulassung

Ein Biosimilar wird im Rahmen der Zulassung in einer Vielzahl von Parametern mit dem Referenzprodukt verglichen, wobei sich alle Messergebnisse innerhalb eines vordefinierten Zielbereichs befinden müssen. Für jedes Ergebnis, das außerhalb dieses Bereiches liegt, muss bewiesen werden, dass diese Abweichung weder die Sicherheit noch die Wirksamkeit beeinflusst (weder verschlechtert noch verbessert!).(3) Zu diesen Parametern gehören sowohl die chemische Struktur der Proteine, deren biologische Aktivität, klinische Wirksamkeit und Sicherheit als auch das Risiko für Immunreaktionen. Diese werden einerseits im Zuge von In-vitro- und andererseits durch klinische Studien am Menschen untersucht. Auch zur Entwicklung von Antidrug Antibodies müssen klar definierte Untersuchungen durchgeführt werden.(5)

Des Weiteren werden auch bei biologischen Produkten die Herstellungsstandorte regelmäßig von den Genehmigungsbehörden inspiziert.(6)

up

Antidrug Antibodies

Antidrug Antibodies (ADA) entstehen vor allem in Situationen, in denen das Immunsystem sehr aktiv ist, wie beispielsweise bei aktiven rheumatischen Erkrankungen oder zu Therapiebeginn. Sie werden weniger gebildet, wenn das Biologikum mit einer immunsupprimierenden Substanz (z.B. MTX) kombiniert verabreicht wird.(7)

ADA werden unterschieden in neutralisierende und nicht-neutralisierende Antikörper. Die neutralisierenden binden das Biologikum, können es zum Abbau markieren, dessen Maximal- und Minimalplasmaspiegel und folglich auch dessen Wirkung verringern.(4,8) Die Wahrscheinlichkeit von Infusions- und Hypersensibilitätsreaktionen steigt in Anwesenheit neutralisierender Antikörper an.(9)

In mehreren Äquivalenzstudien konnte gezeigt werden, dass bezüglich des ADA-Profils kein signifikanter Unterschied zwischen Biosimilar und Referenzprodukt besteht. Dies gilt beispielsweise für Nivestim, Ratiograstim, Zarzio, Flixabi, Inflectra, Remsima.(10,11,12)  Inflectra und Remsima stammen aus derselben Produktionsstätte, sind identisch und daher untereinander substituierbar.(13)

Kürzlich publizierten Nagore et al. eine Arbeit über Patienten, die im Zuge einer Behandlung mit Remicade neutralisierende Antikörper ausgebildet hatten. Spezielle Bindungs-Tests konnten zeigen, dass diese Antikörper sowohl Inflectra als auch Remsima binden konnten. Ein Switching zwischen den verschiedenen Produkten ist demnach bei Wirkverlust aufgrund von Antikörpern nicht angezeigt.(14)

up

Interchangeability, Switching

Um die Frage zu beantworten, ob in einer laufenden Biologika-Therapie auf ein Biosimilar umgestellt werden kann, wurde im Mai 2014 die randomisierte, doppelblinde NOR-SWITCH-Studie initiiert. In dieser Phase-IV-Studie werden Patienten beobachtet, die in einer der zugelassenen Indikationen mit Remicade behandelt wurden. Diese wurden 1:1 randomisiert in eine Gruppe, die weiterhin mit Remicade behandelt wird und eine zweite Gruppe, die stattdessen mit Remsima in derselben Dosierung versorgt wird. Die Ergebnisse dieser Studie werden demnächst erwartet.(15)

Die Zulassungsstudien des biosimilaren Infliximab (PLANETRA und PLANETAS) wurden in open-label-Extensionsstudien weitergeführt, in denen ein Teil der Patienten weiter mit dem Biosimilar behandelt wurde, während die ursprünglich mit dem Originär behandelte Gruppe auf das Biosimilar umgestellt wurde. Die Ansprechraten waren sowohl bei Patienten und Patientinnen mit Rheumatoider Arthritis als auch bei Ankylosierender Spondylitis in beiden Gruppen vergleichbar: (16,17)


Abbildung 2PLANETAS: Vergleich der Wirkung und Immunogenität bei Patienten und Patientinnen mit Ankylosierender Spondylitis

Vergleich der Wirkung und Immunogenität bei Patienten und Patientinnen mit Ankylosierender Spondylitis


Abbildung 3: PLANETRA: Vergleich der Wirkung und Immunogenität bei Patienten und Patientinnen mit Rheumatoider Arthritis

Vergleich der Wirkung und Immunogenität bei Patienten und Patientinnen mit Ankylosierender Spondylitis



up

Einsparpotenzial

Während in nordeuropäischen Ländern Patienten und Patientinnen schon seit geraumer Zeit „geswitched“ werden, bestätigen auch beispielsweise die British Society of Gastroenterology und die kanadische Agency for Drugs and Technologies in Health die Unbedenklichkeit der Interchangeability von Infliximab-Präparaten.(18,19,20)

Auch in Österreich stellt die Zulassung von Biosimilars eine ökonomische Chance dar, die an Zeiten der ersten Generika-Zulassungen erinnert. Durch die teilweise sehr großen Preisunterschiede – gerade bei Dauertherapien – ergeben sich enorme Einsparpotenziale. 

up

Fazit

Die Zulassung von Biosimilars wird seitens der EMA streng reglementiert und die zu erfüllenden Auflagen können eine dem Ursprungs-Biologikum entsprechende Wirksamkeit und Sicherheit gewährleisten. Durch die Chargen-Variabilität und aktuelle Studienergebnisse scheint eine Austauschbarkeit ohne Verlust der Behandlungsqualität – jedoch mit großen finanziellen Einsparungen – möglich zu sein.


Dr._Christoph_Baumgaertel.png „Biosimilars sind hoch-technologisch und hoch-qualitativ hergestellte Produkte und werden im Rahmen des Zulassungsverfahrens nach strengsten Gesichtspunkten getestet. Neuverschreibung, aber auch ein Austausch (Stichwort: Interchangeability) sind unter entsprechender Kontrolle durch den Verschreiber möglich. Aktuelle Daten aus Studien und auch aus der Überwachung weisen hier bereits in eine positive Richtung. Wir erwarten in den nächsten Monaten und Jahren eine weiter rasch zunehmende Evidenz."


Dr. Christoph Baumgärtel

Arzneimittelexperte, Koordinationsstelle, AGES Medizinmarktaufsicht 

up

Literatur

up

1) Deutsches Apotheken Portal. Begriffserklärung: Biologicals. Köln: Deutsches Apothekenportal, 2016. Handelsregister Köln: HRB 61698.

2) Freissmuth. Allgemeinmedizin: Biologicals und Biosimilars. Wien: Springer Verlag, 2011. Ärztewoche 21/2011.

3) European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: quality issues (revision 1). www.ema.europa.eu: European Medicines Agency, 2014. EMA/CHMP/BWP/247713/2012.

4) Schneider. Ann rheum Dis. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. online: Ann rheum Dis, 2013. Bd. 72, 3. doi: 10.1136.

5) European Medicines Agency (EMA). Guideline in similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. www.ema-europa.eu: European Medicines Agency (EMA), 2014. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1.

6) European Medicines Agency. Fragen und Antworten zu Biosimilar-Arzneimitteln (ähnliche biologische Arzneimittel). www.ema.europa.eu: European Medicines Agency, 2011. EMA/837805/2011.

7) Benito-Garcia. The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 72, 2013, Bd. 12, 1947-55.

8) Wolbink. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during ling-term follow-up. JAMA. 305, 2011, Bd. 14, 1460-8.

9) Gomez-Reino. Immunogenicity of monoclonal antibodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-mediates inflammatory conditions: systematic review and meta-analysis. JAJA Intern MEd. 173, 2013, Bd. 15, 1416-28.

10) Chamberlain. dovepress. Multidisciplinary approach to evaluating immunogenicity of biosimilars: lessons learnt and open questions based on 10 years' experience of the European Union regulatory pathway. online: dovepress, 2014. 4. doi: 10.2147.

11) Smolen et al. Ann Rheum Dis. A randomised, double-blind, phase III study comparing SB2, an infliximab biosimilar, to the infliximab reference product remicade in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. online: Ann Rheum Dis. 08/2015. doi: 10.1136.

12) Park et al. Arthritis Research & Therapy. A phase III randomized study to evaluate the efficacy and safety of CT-P13 compared with reference infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54-weeks results from the PLANETRA study. online: Arthritis Research & Therapy, 2016. Bd. 18, 82. doi: 10.1186.

13) vfa bio. Originalprodukte und Biosimilars (zugelassen in der EU). Berlin : vfa bio - Die forschenden Pharma-Unternehmen, 2016 Jänner.

14) Nagore et. al, Ann Rheum Dis. Antibodies to infliximab in Remicade-treated rheumatic patients show identical reactivity towards biosimilars. online: Ann Rheum Dis, 2016. Bd. 02. doi: 10.1136.

15) Tore K Kvien. The NOR-SWITCH Study (NOR-SWITCH). A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PARALLEL-GROUP STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF SWITCHING FROM INNOVATOR INFLIXIMAB TO BIOSIMILAR INFLIXIMAB COMPARED WITH CONTINUED TREATMENT WITH INNOVATOR INFLIXIMAB IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS, SPONDYL. Dänemark: wwwclinicaltrials.gov, 2014 / 05. NCT02148640.

16) Braun. 2013 ACR/ARHP Annual Meeting. Efficacy and Safety of CT-P13 (Infliximab biosimilar) over Two Years in Patients with Ankylosing Spondylitis: Comparison Between Continuing with CT-P13 and Switching from Infliximab to CT-P13. San Diego, ACR Late Breaking Abstract Poster Session: s.n., 10 / 2013.

17) Müller-Ladner. 2013 ACR/ARHP Annual Meeting. Efficacy and Safety of CT-P13 (Infliximab biosimilar) over Two Years in Patients with Rheumatoid Arthritis: Comparison Between Continued CT-P13 and Switching from Infliximab to CT-P13. San Diego; ACR Late-Breaking Abstract Oral Session: s.n., 10 / 2013.

18) British Society of Gastroenterology. BSG Guidance on the Use of Biosimilar Infliximac CT-P13 in Inflammatory Bowel Disease. online: s.n., 2016, February.

19) Steinar Madsen. Switching to biosimilars. Forum Pharma. Wien: Norwegian Medicines Agency, Department of Drug Information, 2016/03.

20)Canadian Agency for Drugs and Technologies in Heal.Switching from Innovator to Biosimilar (Subsequent Entry) Infliximab: A Review of the Clinical Effctiveness, Cost-Effectiveness, and Guidelines. online: www.cadth.ca: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2015.