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Wie wird eine Bioäquivalenzstudie durchgeführt?

Im einfachsten Fall wird eine Bioäquivalenzstudie in einem sogenannten „2-Weg-Crossover“-Verfahren durchgeführt.

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Das bedeutet, dass ein Proband zuerst das eine Arzneimittel (z.B. das Generikum) erhält und nach einer ausreichend langen „Auswasch“- bzw. „Ausscheidungsphase“ (mehrere Tage bis Wochen, abhängig von der Halbwertszeit des Wirkstoffes), die sicherstellt, dass sich keinerlei Substanz mehr im Körper befindet, danach das andere (z.B. das Referenzarzneimittel).

Üblicherweise werden solche Studien an zumindest 20 bis 30 Probanden durchgeführt. Dabei werden durch wiederholte Blutabnahmen die Plasmaspiegel der Wirkstoffe und falls notwendig, auch der aktiven Metaboliten gemessen  (Abbildung 2).

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Die wichtigsten Parameter die bei einer Bioäquivalenzstudie untersucht werden (Abbildung 3): 

  • AUC: Eng. Abk. für „Area Under the Curve“, d.h. die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeitkurve. Sie zeigt das Ausmaß der Bioverfügbarkeit.

 

  • Cmax: Maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffes. Die Cmax erlaubt Rückschlüsse auf pharmakodynamische sowie pharmakokinetische Effekte und das Risiko von Nebenwirkungen.

 

  • tmax: Zeitpunkt bis zum Auftreten der maximalen Plasmakonzentration. Die tmax erlaubt Rückschlüsse auf die Freisetzungs-Geschwindigkeit aus der Arzneiform und der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt.

   

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Mit den gemessenen Daten werden nach Abschluss der Studie exakte statistische Analysen durchgeführt, die auf der Methode des 90 %-Konfidenzintervall (CI) basieren. Das 90 %-Konfidenzintervall bedeutet, dass man zu 90 % sicher sein kann, dass das Ergebnis eines Experiments auch in der Realität in diesem Bereich liegt. Die dabei akzeptierten Grenzwerte sind in der gesamten EU gültig und in der sogenannten Bioäquivalenzguideline [1] der europäischen Arzneimittelagentur EMA verbindlich festgelegt:


für die AUC: Das 90 %-Konfidenzintervall muss im Bereich zwischen 0,80 – 1,25 liegen. Bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite (z.B. Immunsuppressiva wie Ciclosporin) wird das Intervall auf noch strengere 0,90-1,11 eingeengt.  


für die Cmax: Das 90 %-Konfidenzintervall muss ebenfalls im Bereich zwischen 0,80 – 1,25 liegen. Auch hier muss bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite das Intervall teilweise auf 0,90-1,11 eingeengt werden.